Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)藥品安全資訊風險溝通表

藥品成分

Onasemnogene abeparvovec

藥品名稱

及許可證字號

衛生福利部核准Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)藥品許可證共有1張 (許可證字號：衛部罕菌疫輸字第000029號)。

查詢網址：https://www.fda.gov.tw/mlms/H0001.aspx

適應症

治療6個月以下，經基因確診之SMA脊髓性肌肉萎縮症病人，其SMN2為2或3套或已出現症狀之SMA第一型病人，但不適用於已使用呼吸器每天12小時以上且連續超過30天者。

藥理作用機轉

Onasemnogene abeparvovec為一種設計將運動神經元存活1基因(SMN1)的功能性拷貝導入轉導細胞中的基因療法，解決該疾病的單基因根本成因。藉由提供運動神經元其他來源的SMN蛋白表現，預期能促進轉導運動神經元存活及功能。

Onasemnogene abeparvovec為非複製的重組型AAV載體，運用AAV9殼體傳送穩定、功能完整的人類SMN轉殖基因。AAV9殼體跨越血腦障壁及轉導運動神經元的能力已獲得證實。Onasemnogene abeparvovec所含的SMN1基因，經設計可以附加型DNA形態存在於轉導細胞的細胞核中，預期能在有絲分裂後的細胞中長時間穩定表現。AAV9病毒並未已知在人類中引發疾病。轉殖基因是以自互補雙股分子的型態送入目標細胞內。以組成型啟動子驅動轉殖基因的表現(巨細胞病毒增強型雞β肌動蛋白混合種)，如此便能使SMN蛋白連續、持久的表現。

訊息緣由

2022/9/12加拿大Health Canada發布醫療人員風險溝通函，因考量國際間接獲2例與使用Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)相關的致命性急性肝衰竭案例，故將修訂仿單以加刊致命性急性肝衰竭風險與修訂肝功能監測指引。

網址：https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/zolgensma-onasemnogene-abeparvovec-and-fatal-cases-acute-liver-failure

藥品安全有關資訊分析及描述

1.         近日國際間接獲2例年齡分別為4個月及28個月，以Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)治療脊髓性肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy，SMA)後發生急性肝衰竭而死亡之案例。

2.         此2件死亡案例的共同臨床表徵總結如下：

l  初期表現為用藥後第1至2週內發生無症狀的肝轉胺酶上升，並以增加劑量的prednisolone治療。

l  肝毒性的臨床表現包括嘔吐、虛弱、肝轉胺酶再次上升，症狀發生在用藥後的第5至6週，大約在開始prednisolone劑量調降後的1至10天。

l  肝功能迅速惡化，隨後進展為肝性腦病變、多重器官衰竭，病人於使用Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) 後的第6至7週死亡。

3.         加拿大Health Canada將更新仿單以包含致命性急性肝衰竭風險及修訂肝功能監測指引。

食品藥物管理署

風險溝通說明

◎    食品藥物管理署說明：

1.         經查，我國核准Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)藥品許可證共1張，其中文仿單於「用量與用法」刊載「在給予 onasemnogene abeparvovec 前，需要進行基期實驗室檢測，包含肝臟功能：丙胺酸轉胺酶(ALT)、天門冬胺酸轉胺酶(AST)和總膽紅素」、「接受onasemnogene abeparvovec輸注後，應監測肝臟轉胺酶至少3個月」、「在輸注onasemnogene abeparvovec前24小時開始，建議之免疫調節療程等相關說明。」，另於「特殊警語與使用注意事項」中提及「肝臟損傷：施用AAV載體可能導致轉胺酶上升，其可能是嚴重反應。曾發生急性嚴重肝臟損傷。已有肝功能不全或急性肝病毒感染的病人，可能會有更高肝臟損傷風險。輸注前，應透過臨床檢驗及實驗室檢測(例如：肝臟轉胺酶AST和ALT，以及總膽紅素)評估所有病人的肝臟功能。為緩和可能上升的轉胺酶，所有病人在接受onasemnogene abeparvovec 輸注前後，應接受全身性皮質類固醇治療。在接受輸注後，應監測肝臟功能至少3個月。在已有肝功能不全的狀況下輸注onasemnogene abeparvovec的風險與效益，應與不治療病人的風險作仔細之權衡。應於onasemnogene abeparvovec輸注後30天每週評估AST/ALT/膽紅素，之後於額外60天每2週監測一次，直到皮質類固醇逐漸調降劑量結束，或視情況延長。在AST/ALT低於2倍ULN之前，不應進行降低prednisolone劑量。」及「不良反應」中提及該成分藥品可能會造成肝臟轉胺酶暫時上升、嘔吐以及肝膽異常等安全性資訊。惟未刊載致命之急性肝衰竭等相關安全訊息。

2.         本署現正評估是否針對該藥品採取進一步風險管控措施。

◎    醫療人員應注意事項：

1.         曾接獲使用Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)治療的病人發生致死性急性肝衰竭的通報案例。建議在開始使用Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)治療前，應對所有病人進行肝臟轉胺酶及肝臟合成功能檢查(包含AST、ALT、總膽紅素、凝血酶原時間、白蛋白、PTT及INR)。

2.         Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)用藥前及用藥後30天內應給予所有病人皮質類固醇(口服prednisolone或等效藥物)。

3.         在使用Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)治療後，應定期監測肝功能(AST、ALT、總膽紅素)至少3個月，或經臨床評估後延長監測時間。若懷疑病人有肝損傷，建議進一步的檢查(白蛋白、凝血酶原時間、PTT及INR)。

4.         建議實驗室檢驗監測之頻率如下：

l  用藥後第30天內應每週監測；

l  皮質類固醇調降劑量期間應每週監測，或因應臨床需要增加頻率；

l  皮質類固醇調降劑量期結束後，若病人之臨床狀況正常且檢驗無明顯的發現，於接續的60天內應隔週監測，或視情況延長。

5.         對於肝功能檢查結果惡化、或發生急性病徵/症狀之病人，應進行臨床評估並嚴密監測。

6.         Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)輸注後的30天期間結束時，病人若未發生肝功能顯著變化(臨床檢查正常、總膽紅素、ALT及AST數值低於2倍正常值上限)，應於接下來的28天逐漸調降皮質類固醇的劑量並謹慎監測，不可斷然停用皮質類固醇。

7.         密切監測任何疑似肝損傷之徵象，若病人對相對於口服prednisolone 1 mg/kg/day之反應不佳，和/或疑似發生急性嚴重肝損傷或急性肝衰竭，應諮詢小兒腸胃科或肝臟專科醫師。

8.         發生肝毒性時可能需調整皮質類固醇的治療計畫，包括延長用藥期間、和/或增加劑量，或更緩慢地逐步調降劑量。

9.         應告知病人的照護者/家長關於Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)的已知肝損傷風險，包含曾有死亡案例，及定期監測之必要性。若病人出現可能為肝功能不全的徵象或症狀應進行肝損傷之評估。

◎    病人應注意事項：

1.         Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)可能引起免疫反應而損傷兒童的肝臟，甚至可能導致嚴重後果，包括肝衰竭及死亡。如果孩子具有肝臟相關疾病，應於用藥前主動告知醫療人員。

2.         若孩子於用藥後發生嘔吐、黃疸(皮膚或眼白呈黃色)、或警覺性降低等症狀，請立即尋求醫療協助。

3.         若家長/照護者對使用Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)藥品治療有疑問或疑慮請諮詢醫療人員。

◎    醫療人員或病人懷疑因為使用（服用）藥品導致不良反應發生時，請立即通報給衛生福利部所建置之全國藥物不良反應通報中心，並副知所屬廠商，藥物不良反應通報專線02-2396-0100，網站：https://adr.fda.gov.tw；衛生福利部食品藥物管理署獲知藥品安全訊息時，均會蒐集彙整相關資料進行評估，並對於新增之藥品風險採取對應之風險管控措施。